Los programas de prevención de defectos congénitos y enfermedades genéticas en el municipio de Rodas.

Título: Los programas de prevención de defectos congénitos y enfermedades genéticas en el municipio de Rodas.
Autores: MSc. Dr. Servilio Barrueta Tirado, MSc. Maricel Abad Saínz, Lic. Yamily Ramírez Rodríguez, Lic. Yariel Alonso Álvarez
Resumen
Una elevada incidencia de defectos congénitos, enfermedades genéticas y el cumplimiento inadecuado de algunos de los programas de pesquizaje para su prevención, dieron motivo para realizar un estudio basado fundamentalmente en el paradigma cualitativo, que incluyó a 25 profesionales de la salud que representaron el 100% del personal vinculado directamente al trabajo con pacientes en la Atención Primaria de Salud en el área de Cartagena. La investigación aborda consideraciones generales acerca de las enfermedades genéticas y defectos congénitos, se hace referencia a la significación de los programas de pesquizaje que se realizan en Cuba en la atención prenatal y neonatal; dentro de los cuales se citan la detección precoz de la Fenilcetonuria, del Hipotiroidismo Congénito, la Galactosemia, la Biotinidasa. la Hiperplasia Adrenal Congénita y el asesoramiento genético como parte de la prevención de las enfermedades genéticas y defectos congénitos. Como resultado fundamental se obtuvo. que existe desconocimiento de la temática en el municipio de Rodas.
Palabras Claves
Programas de prevención, defectos congénitos, enfermedades genéticas

Desarrollo
Enfermedades genéticas y defectos congénitos
Con el término de enfermedades genéticas se designa a aquellas enfermedades hereditarias, en las cuales todas las manifestaciones clínicas derivan de las alteraciones cuantitativas, cualitativas o ambas, de una molécula específica, por antonomasia de una proteína. Esta nueva definición incluye además aquellas enfermedades que Archibal Garrod (1908) denominaba errores o defectos congénitos del metabolismo, para el caso de que la proteína alterada fuera una enzima y estructurales si la alteración responde a otro tipo de genes. En la mayoría de las enfermedades que se hace referencia en este estudio se evidencian estas particularidades, donde una integración de errores de su metabolismo trae consigo una gama de manifestaciones clínicas que las caracteriza de manera independiente, según se detalla posteriormente.
Por lo general la causa primaria de estas enfermedades son alteraciones que se producen sobre el ADN celular, es decir, mutaciones las que no son más que todas aquellas alteraciones que se producen de forma permanente en el material genético, el ADN y que se transmite a los descendientes durante el ciclo replicativo. No todas son transmitidas a los descendientes gracias a un sistema de mantenimiento y reparación del ADN. Los agentes mutantes pueden ser de naturaleza física, química, además pueden originarse en el interior o el exterior del organismo.
Teniendo en consideración el grado de afectación que el mutágeno origina en el ADN, las mutaciones pueden clasificarse en dos grandes grupos:
• Mutaciones cromosómicas, también llamadas como aberraciones cromosómicas, estas se pueden visualizar por el microscopio electrónico porque afectan un sector grande de la cadena del ADN.
• Mutaciones génicas en este caso se afecta solo una o muy pocas bases nitrogenadas por lo que tiene un nivel molecular o submicroscópico. (1)
En más del 50% de los casos estudiados a lo largo de la historia de la genética no se han podido establecer explicaciones definitivas de por qué ocurren. Hoy en día se conoce que entre un 30-40% son de causa genética, y dentro de este subgrupo, las cromosómicas representan un 6%, los defectos de un único gen 7,5%, multifactoriales 20-30%, ambientales entre un 5-10%, y dentro de ellas, causadas por los fármacos y agentes químicos 2%, por infecciones 2%, debido a enfermedades maternas 2 % y por agentes físicos 1%. (2).
Programas de pesquizaje de enfermedades genéticas y defectos congénitos, una necesidad.
Los pesquizajes masivos de la población han tomado un papel primordial en la avanzada de la prevención médica, ya que los mismos permiten una atención general a toda la población que amplía las posibilidades de diagnóstico. Estos pesquizajes están soportados en su gran mayoría por métodos semiautomáticos y automáticos que le confieren altos grados de especificidad y sensibilidad, garantizando la confiabilidad de los diagnósticos, en los procedimientos empleados.
Estos antecedentes, así como el desarrollo en Cuba del Sistema Ultra micro analítico y la consolidación de los Departamentos Provinciales de Genética Médica del MINSAP condicionaron el inicio de los pesquizajes masivos de la población en grupos susceptibles a diferentes riesgos de enfermedades. (3-4).
Como parte del desarrollo de la Salud Pública en Cuba, desde al año 1981 se desarrollan una serie de programas de pesquizaje de enfermedades genéticas y defectos congénitos.
La meta final de un programa de pesquizaje es la disminución de la mortalidad específica de la enfermedad sujeta a pesquiza, gracias a la identificación del mayor número de individuos a los que se les pueda ofrecer la posibilidad de un tratamiento oportuno y efectivo, para mejorar la calidad de vida de cada paciente durante el estadío de la enfermedad. La decisión e implementación de adoptar un programa de pesquizaje por las autoridades sanitarias de un país, es un proceso complejo en el que interactúan múltiples factores. Previa a su introducción, es necesario un análisis de las posibles consecuencias sobre la población estudiada, tanto desde el punto de vista médico como social, ético y legal, así como del impacto que tendría en el Sistema de Salud en términos económicos y de organización asistencial.
El término de pesquizaje activo es también utilizado en la literatura internacional como “tamizado”, screening (en inglés), un instrumento de la epidemiología y la medicina preventiva para investigar la prevalencia en una población de determinadas enfermedades, mediante la utilización de pruebas diagnósticas (aceptables y no costosas) que permitan separar los sanos de los posibles enfermos y que por lo general suelen complementarse con otras pruebas diagnósticas de mayor precisión.
Un enfoque más reciente del pesquizaje es que no tiene por objeto solamente descubrir enfermedades (prevención secundaria), sino también identificar a las personas de alto riesgo. Por ejemplo, se sabe que un alto nivel de lípidos en sangre, la hipertensión arterial (HTA) y el tabaquismo, aumenta el riesgo de cardiopatía isquémica. Si con una intervención lo suficientemente efectiva en individuos con alto riesgo, se es capaz de reducir la morbilidad y la mortalidad, la identificación de personas de alto riesgo a través del pesquizaje, podría contribuir a la verdadera prevención primaria. (5)
Los programas de pesquizaje de enfermedades genética y defectos congénitos relacionados con el Programa de atención materno Infantil son clasificados en Programas prenatales y Programas neonatales
Los programas prenatales de pesquizaje de defectos congénitos y enfermedades genéticas en Cuba, por ejemplo han modificado radicalmente el manejo y seguimiento de los embarazos y así como los resultados peri natales. Muchas de las condiciones y afecciones moleculares, genéticas, funcionales y estructurales que afectan a la descendencia pueden ser detectadas ahora in útero, y en ocasiones, tratadas antes del nacimiento. Por esta razón algunas parejas buscan asesoramiento desde antes de la gestación, sobre todo cuando existe la posibilidad de que sean portadoras de alguna enfermedad con patrón de transmisión autosómico recesivo. (6)
La aplicación de la Tecnología del Sistema Ultra micro Analítico (SUMA) comenzó en Cuba en la década de los 80 del siglo pasado, con el pesquizaje de Malformaciones Congénitas, dentro del Programa Materno Infantil. A medida que la Tecnología SUMA se fue desarrollando, se diversificó su uso dentro del Sistema Nacional de Salud, contribuyendo al aumento del bienestar de la población.
Programas de pesquizaje prenatales
I- Programa de detección precoz de anemia por Hematíes Falciformes.
En Cuba la frecuencia de portadores oscila entre 3 y el 7 %, con un incremento significativo en las provincias orientales en base a lo cual se espera el nacimiento de aproximadamente 100 enfermos al año. La hemoglobina normal principal del adulto, se denomina hemoglobina A (HbA), pero existen muchas variantes anormales de esta, siendo las más frecuentes las de tipo S y C. Por lo anteriormente expuesto desde 1983 se desarrolla en Cuba el Programa Nacional para la Prevención de Anemia Falciforme, basado en la detección de las familias de riesgo, mediante el pesquizaje de mujeres embarazadas, Asesoramiento Genético (AG) y diagnóstico prenatal (DPN). Se brinda la oportunidad de interrumpir el embarazo, en los casos en que el feto esté afectado, lo que permite reducir la incidencia de la enfermedad.
II- Programa de detección de malformaciones congénitas por ultrasonido en el segundo trimestre de la gestación.
El diagnóstico prenatal de defectos congénitos estructurales permite el diagnóstico temprano y seguimiento oportuno, posibilitando que muchas de estas patologías, que antiguamente desencadenaban muerte fetal o neonatal precoz sean referidas a centros especializados; mejorando su sobrevivencia en Unidades de Cuidados Especiales Neonatales.
III- Programa de pesquizaje de Alfa feto proteína en suero materno.
La alfa feto proteína (AFP) es una glicoproteína producida por el huevo del saco embrionario alrededor de la quinta semana de gestación; esta se puede encontrar en la sangre fetal, en el líquido amniótico y la sangre materna, en concentraciones pequeñas.
Después de la oncena semana de gestación se produce fundamentalmente por el hígado y el tracto gastrointestinal fetal. Las concentraciones de AFP aumentan a través del curso del embarazo para nivelarse alrededor de las 30 – 32 semanas.
Los valores de AFP se expresan en múltiplos de media y deben ser corregidos por el peso materno, color de la piel, la diabetes y las gestaciones múltiples, pues existe una relación entre el peso materno y los valores de AFP. Por su parte las mujeres negras tienen valores más altos que las blancas. Las pacientes diabéticas y las embarazadas con gestaciones múltiples presentan un aumento del 50 % de los valores con relación a las embarazadas normales.
En Cuba se instala como programa nacional en 1982, la Alfa feto proteína en Suero Materno (AFPSM) se realiza en las gestantes de 15 a 19 semanas de embarazo usando la tecnología SUMA, desarrollada y producida por el Centro de Inmunoensayo de Cuba. Las cifras elevadas de este predictor (AFPSM>2.0 MoM) permite detectar los Defectos del Tubo Neural (DTN) y otras malformaciones congénitas no vinculadas directamente al SNC; que están incluidas pero no limitadas, a los defectos de la pared ventral: las anomalías renales (agenecia renal, uropatías obstructivas, teratoma sacrocoxígeo) y los higromas triploides y quísticos, así como a los malos resultados del embarazo tales como bajo peso al nacer, abortos, prematuridad, muerte fetal, retardo del crecimiento y desprendimientos de placenta normalmente insertada. Por su parte los bajos niveles se relacionan con el Síndrome de Down, Síndrome alcohólico fetal, mola hidatídica, aborto espontáneo entre otras.
IV- Programa de diagnóstico prenatal citogenético en gestantes de riesgo, incluida la edad materna avanzada.
En 1966 Stelle y Breg reportaron la técnica de cultivo de células presentes en el líquido amniótico que posibilita conocer la constitución cromosómica fetal en el segundo trimestre del embarazo. Valenti en 1968 reportó el primer diagnóstico prenatal en un caso con trisomía 21, siendo esta la cromosomopatía más frecuente. En Cuba tiene una incidencia al nacimiento de 0,078%, y en Camagüey nacen aproximadamente 10 niños con Síndrome Down (SD) al año. (5-6)
Programas neonatales
Existen patologías que pueden causar consecuencias graves e irreversibles en los recién nacidos, lamentablemente muchas de ellas no son evidentes para el equipo médico al nacimiento, sino en períodos posteriores. La sospecha clínica en etapas posteriores puede ser tardía para evitar las consecuencias que acarrean estas patologías. La detección de estos pacientes en períodos presintomáticos es lo que se denomina Pesquiza Neonatal. Los beneficios de esta pesquiza están en identificar de forma temprana la patología y que el paciente, aun sin evidencias clínicas, entre en un tratamiento.
Entre estas enfermedades se encuentran los errores congénitos del metabolismo, los que integran un grupo muy heterogéneo de enfermedades de causa genética que afectan fundamentalmente a la población infantil. El diagnóstico puede ser realizado en el período neonatal temprano o en los niños que tienen riesgos de padecer estas dolencias.
En Cuba se realiza el pesquizaje de las enfermedades con errores congénitos del metabolismo según los siguientes programas:
I. Programa de Detección Precoz de Fenilcetonuria.
II. Programa de Detección Precoz de Hipotiroidismo Congénito.
III. Programa de Detección Precoz de Galactosemia.
IV. Programa de Detección Precoz de Biotinidasa.
V. Programa de Detección Precoz de Hiperplasia Adrenal Congénita.
Los tres últimos programas son incorporados en Cuba a partir del año 2006.
Detección de la Fenilcetonuria
La Fenilcetonuria clásica es una enfermedad monogénica que se trasmite con un patrón de herencia autosómico recesivo y la frecuencia de portadores es de 1 por 60 habitantes, debido a una deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa hepática cuya función es la conversión del aminoácido fenilalanina en tirosina, por lo que cobra gran repercusión sobre el metabolismo de la fenilalanina. Constituye el más común de los errores congénitos del metabolismo, con incidencias que varían desde 1 en 5 000 en Polonia hasta 1 en 33 000 en China. En Cuba se reporta una incidencia promedio de 1 en 50 000. Es menos frecuente en la raza negra. La detección de esta enfermedad en las primeras semanas de vida del niño permite establecer una dieta de bajo contenido en fenilalanina y por tanto evitar el retardo mental progresivo que es el signo clínico más grave de esta afección.
Teniendo en cuenta las posibilidades existentes para un diagnóstico precoz de la enfermedad, así como la oportunidad de evitar el daño cerebral y con éste el retraso mental a los pacientes deficientes de dicha enzima, se instauró en nuestro país el pesquizaje masivo en niños entre los 5 y 15 días de nacidos, con mayor precisión al 7mo día, utilizando el test microbiológico de Guthrie-Susi, pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales.
El aumento de fenilalanina en sangre por la ausencia de la enzima antes citada provoca inhibición de la tirosina, disminuyendo la producción de melanina. Según las bibliografías más recientes que abordan el tema, no está del todo aclarado el mecanismo por el cual esta afección produce el retraso mental.
El desarrollo de la tecnología SUMA en Cuba, ha logrado aplicar pesquizajes poblacionales para darle solución a situaciones complejas y alejadas del diagnóstico clínico sobre la base de un sistema integral automatizado que incluye equipos y juegos de reactivos basados en técnicas de UMELISA.
La organización y estructura en estos programas de pesquizaje, obtienen con éxito el objetivo de la prevención y el diagnóstico precoz. Desde 1994 el UMTEST PKU utilizado para el pesquizaje de la Fenilcetonuria se ha introducido como estuche de reactivos ofertado para los programas masivos en la atención neonatal, el cual ha sido validado en varios países de Latinoamérica.
Con el reactivo UMTEST PKU se realiza la prueba fluorescente para la cuantificación de niveles de fenilalanina en sangre seca sobre Papel de Filtro.
Detección del Hipotiroidismo congénito
El Hipotiroidismo Congénito (HC) es la enfermedad endocrina más frecuente y es la causa más común de retraso mental prevenible. Su origen es la deficiencia en la producción de hormonas tiroideas como consecuencia de alteraciones en el desarrollo morfológico o funcional de la glándula tiroides en el transcurso de su embriogénesis.
Durante la década del 70 se crean los Programas de Pesquizaje Masivo Neonatal con el propósito de prevenir el retraso mental. Actualmente los mismos se llevan a cabo solo en países industrializados y desde 1986 Cuba inició el pesquizaje masivo de los recién nacidos para la prevención del HC a partir del desarrollo del UMELISA TSH para el estudio de la Hormona Tiroidea en el suero del cordón.
Hasta el 30 de junio de 2006, el pesquizaje Neonatal se comportó de la siguiente forma:
• Recién nacidos estudiados con el UMELISA TSH: 2 677 230 pacientes.
• Hipotiroideos detectados: 737 pacientes.
Detección de la Galactosemia
La Galactosemia (Gal) es una enfermedad provocada por la deficiencia de una de las tres enzimas que participan en el metabolismo de la Galactosa: galactoquinasa, galactosa-1-fosfato Uridil Transferasa (GALT) y UDP-galactosa 4-Epimerasa, lo que conduce a la acumulación de altos niveles sanguíneos de galactosa y sus metabolitos. La deficiencia de galactoquinasa, descrita por primera vez por Gitzelmann en 1965, origina una forma moderada de Galactosemia caracterizada por galactosuria y cataratas, pero sin retraso mental ni aminoaciduria, mientras que la Galactosemia clásica, descrita inicialmente por Reuss (1908) y posteriormente por Kalchar (1956), es una enfermedad grave, cuyos síntomas son precoces e incluso pueden desarrollarse intraútero, debido a la ausencia específica de la enzima galactosa- 1- fosfato Uridil Transferasa. Los síntomas clínicos en los niños afectados de esta enfermedad de forma general son: cataratas, cirrosis hepática, ascitis, ictericia, convulsiones, letargo, irritabilidad, poco aumento de peso, sepsis, retraso mental e incluso la muerte. El diagnóstico bioquímico de certeza puede hacerse mediante la dosificación de la enzima en eritrocitos, además pude lograrse en la etapa prenatal a través de la dosificación de la enzima en cultivo de células del líquido amniótico. La enfermedad se transmite como un rasgo autonómico recesivo y la incidencia promedio a nivel internacional de esta enfermedad es de 1: 62 000 y 1: 30 000 para el defecto enzimático más frecuente (Galactosa-1-fosfato Uridil transferasa).
Detección de la Deficiencia de la Biotinidasa
La deficiencia de Biotinidasa es una enfermedad con una transmisión autosómica recesiva que afecta el metabolismo de la biotina, lo que provoca múltiples deficiencias de las enzimas carboxilasas, que emplean biotina como cofactor, provocando alteraciones del metabolismo de las proteínas, carbohidratos y lípidos. Las principales manifestaciones clínicas iniciales agrupan una diversidad de síntomas neurológicos y cutáneos dentro de los que se incluyen: contracciones mioclónicas, hipotonía muscular, ataxia, hipoacusia, atrofia óptica, retraso del desarrollo psicomotor, acidemia orgánica, e incluso puede conducir al coma por descompensación metabólica y muerte. La incidencia combinada de la deficiencia total y parcial de Biotinidasa es variable, generalmente menor a 1: 60 000. El diagnostico bioquímico esta afección se realiza al nivel de Atención Secundario por carencia de los servicio de tecnología avanzada SUMA en la mayoría de loa municipios.
Las muestras colectadas se envían al Laboratorio SUMA según corresponda, en cada provincia, donde se procesan utilizando el UMTEST BIOTINIDASA para la evaluación de la actividad hidrolítica de la enzima biotinidasa.
Detección de la Hiperplasia Adrenal Congénita
La Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC) es una condición hereditaria que ocurre cuando las glándulas adrenales no producen suficiente hormona cortisol y aldosterona, pero en cambio producen demasiado andrógeno (hormona del tipo masculino).
La sobreproducción de las hormonas de tipo masculino puede afectar al bebé antes de su nacimiento. Las niñas con HAC pueden tener como característica que evidencien la enfermedad, el clítoris con aumento de tamaño al nacimiento y desarrollar rasgos masculinos al crecer tales como: gravedad en la voz, vello facial e irregularidades de la menstruación en la pubertad. Las niñas que tienen una forma severa de HAC pueden ser confundidas con niños al nacimiento.
En el caso de los pacientes del sexo masculino con HAC nacen con genitales normales, y desarrollan precozmente a temprana edad; entre los 2-3 años la masa muscular, vello púbico, el pene y ocurre una intensificación de la gravedad de la voz. Los testículos generan hipofunción glandular que impide la espermogénesis normal.
Se utiliza el estuche de reactivos UMELISA 17OH Progesterona NEONATAL, para la determinación de 17OH Progesterona en sangre seca colectada en papel de filtro. La lectura, validación e interpretación de los resultados, se realiza con el programa de aplicación UMELISA 17OH Progesterona NEONATAL. (7-8)
El asesoramiento genético como parte de la prevención de enfermedades genéticas y defectos congénitos
En todos los Servicios de Genética y niveles de prevención antes mencionados, está presente el Asesoramiento Genético como proceso central y esencial que guía el curso de las acciones que se realizan, ante un problema de causa total o parcialmente genética.
Por tanto se considera necesaria la definición de Asesoramiento Genético, partiendo de que el mismo es un proceso de comunicación que tiene que ver con los problemas humanos asociados con la ocurrencia o riesgo de recurrencia de un trastorno genético en una familia.
El Asesoramiento Genético es una herramienta médica que debe estar al alcance de todos los profesionales de la salud porque forma parte de las acciones a desarrollar en el servicio de genética, es un proceso de comunicación que se ocupa de los problemas humanos asociados con la presentación, o el riesgo de presentación, de un trastorno genético en una familia. Este proceso consiste en que una o más personas adecuadamente formadas procuren ayudar al individuo o a la familia a:
a) comprender los actos médicos, como el diagnóstico, el posible curso de las enfermedades y sus tratamientos disponibles.
b) conocer el modo en que la herencia contribuye al trastorno y al riesgo de recurrencia en determinados parientes.
c) entender las alternativas para hacer frente al riesgo de recurrencia.
d) elegir una forma de actuación que les parezca adecuada, a su visión del riesgo, a sus objetivos familiares y a sus normas éticas y religiosas, actuando de acuerdo con esa decisión.
e) llevar a cabo la mejor adaptación posible al trastorno del miembro de la familia afectado y/o al riesgo de recurrencia del trastorno. (9-10)
El Asesoramiento Genético ha cambiado desde 1975, fundamentalmente por dos diferentes razones:
1. Mayor número de indicaciones para el Asesoramiento Genético y los servicios de Genética: La anterior definición se focaliza en las implicaciones reproductivas del Asesoramiento Genético. En las últimas dos décadas este se ha extendido, al incluir condiciones no completamente genéticas y aún no genéticas (exposición a teratógenos o mutágenos, malformaciones congénitas, enfermedades comunes del adulto), y no es inconcebible que en el futuro, los pacientes reciban Asesoramiento Genético sobre polimorfismos que pueden afectar la respuesta a drogas terapéuticas o agentes ambientales y hasta sobre la genética del comportamiento “normal” o los rasgos psíquicos.
2. Cambios en la proyección de los pacientes y los servicios de salud: A medida que los individuos que piden Asesoramiento Genético son más diversos y la tecnología más poderosa y compleja, nuevos elementos han ganado prominencia en el proceso de Asesoramiento Genético. El asesor de hoy, necesita informar a los pacientes.
La información genética tiene una serie de características que la hacen objeto de una especial protección. En sentido estricto los datos genéticos no difieren de otros tipos de información médica y forman parte del espectro completo de la información sanitaria. Para algunos, el denominado “excepcionalismo” genético es incorrecto y todos merecen los mismos niveles de confidencialidad.
Este proceso está sujeto a varios principios que rigen su funcionamiento con el objetivos de lograr resultados satisfactorios en lo que se refiere a la prevención de enfermedades genéticas y defectos congénitos en la población con riesgo para ello. Los principios del asesoramiento genético se refieren a todos los elementos que conforman este proceso, es decir, sus componentes básicos, los aspectos prácticos, los aspectos psicológicos y los aspectos éticos y jurídicos del Asesoramiento Genético.
La responsabilidad de los especialistas que intervienen en estas pruebas puede ser debida a fallos en los diagnósticos: falso negativo (no detectar una anomalía genética existente) o falso positivo (asegurar la presencia de alguna anomalía genética inexistente). (11-12)

Conclusiones

Los pesquizajes masivos de la población han tomado un papel primordial en la avanzada de la prevención médica.
El conocimiento sobre los programas de pesquizaje de enfermedades genéticas y defectos congénitos en las diferentes categorías ocupacionales evaluadas, no es suficiente para enfrentar la responsabilidad que en los momentos actuales el Sistema Nacional de Salud de Cuba exige de los mismos.
El Asesoramiento Genético es una herramienta médica que debe estar al alcance de todos los profesionales de la salud porque forma parte de las acciones a desarrollar en el servicio de genética.

Referencias Bibliográficas

1-Declaración del 1er Encuentro nacional de Municipios por la salud, Cienfuegos, Cuba. 1994: 4.
2-Martínez Calvo S. Valoración epidemiológica de las actividades de atención primaria de salud. Rev Cubana Salud Pública. 2007; 19(1):62-9.
3-Amaro Cano M. La organización de los servicios de salud en la APS y los programas priorizados. En: Álvarez Sintes R, editor. Temas de Medicina General Integral. Vl. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2001.p.30-2.
4-Cuba. Ministerio de Salud Pública. Programa Nacional de Atención Materno Infantil. La Habana: Ministerio de Salud Pública; 1989.
5-Medicina Interna en CD ROM. User Guide [Monografía en CD ROM] farreras Rozman. Madrid: Editorial Harcourt, 2005.
6-Síndrome de Down. Microsoft ® Encarta ® 2008 ?CD?: Microsoft corporation: 2008
7-Control de las enfermedades genéticas [monografía en Internet] [Consultado 2009 Enero 28] URL disponible en: http://www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB116/B116_3-sp.pdf.
8-Salud. Álvarez Sintes. Temas de Medicina General Integral. Editorial Ciencias Médicas, 2004. Vol. 1.
9-Zacca Peña E. Prevención y otros daños a la salud. En: Toledo Curbelo GJ. Fundamentos de Salud Pública 2. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2005. p. 541- 547.
10-Delgado Díaz OL, Lantigua Cruz A, Cruz Martínez G, Díaz Fuentes C, Berdasquera Corcho D, Rodríguez Pérez S. Prevalencia de defectos congénitos en recién nacidos Rev. Cubana M G I 2007; 23(3)
11-Dirección Nacional de Estadísticas. Anuario Estadístico del MINSAP, 2005 La Habana Cuba [en línea] URL disponible en http:///bvs.sld.cu/cgi-bin/wxis/anuario.
12-Cabrera Cruz N; Toledo Fernández AM. Los estudios de pesquiza activa en Cuba. Rev. Cubana. Salud pública vol.34 no.1 La Habana Jan. /Mar. 2008.

Bibliografía

Taboada Lugo N, Lardoeyt Ferrer R. Criterios para el diagnóstico clínico de algunos síndromes genéticos. [Consultado 2008 Noviembre 21] URL disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/ped/vol75_1_03/ped07103.htm
Introducción a la genética médica en CD ROM. User Guide [Monografía en CD ROM] Martín Lorenzo D, Bello Álvarez D. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2004.
Ángel Mejía G. Diccionario de laboratorio aplicado a la clínica. 2da ed. Ciudad de la Habana: Editorial Ciencias Médicas. 2006. p.25-26.
Bueno P, Macaya J M, Vinuesa A. Alfa feto proteína sérica materna: su utilidad en la clínica actual. Ginecología práctica. Rev. española Ginecol. 2005; 546 (1). P. 21-23.
Sutcliffe R G. Alpha fetoprotein in the ante natal diagnosis of anencephaly and spina bifida. Lancet 2:1998. p. 197-199.
Restrepo HE. Conceptos y definiciones. En: Promoción de la Salud: cómo construir vida saludable. Colombia: Médica Panamericana; 2002. p.23-4.
Lemus Lagos ER, Barreto Cruz R. Atención Primaria de Salud y Medicina General Integral. En: Álvarez Sintes R, editor. Temas de Medicina General Integral. Vl. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2001.p.7-22.
Historia e Impacto de la Genética Médica en Medicina. En: F Muller R, Young I D. Emery´s Genética Médica. 1oma edición. Madrid: Marbán Libros,S.L. 2001.p.3-9.
Introducción a la genética médica en CD ROM. User Guide [Monografía en CD ROM] Martín Lorenzo D, Bello Alvarez D. La Habana: Editorial Ciencias Médicas, 2004.
El Manual Merck en CD ROM. User Guide[Monografía en CD ROM ] Álvarez Mendizábal J. Madrid: Editorial Harcourt, 1999.
Medicina Interna en CD ROM. User Guide [Monografía en CD ROM ] farreras Rozman. Madrid: Editorial Harcourt, 2000.
El Embarazo de Alto Riesgo[monografía en Internet] [Consultado 2007 Febrero 28] URL disponible en: http://www.healthsystem. Virginia.edu/UVAHealt/peds_hrpregnant_sp/typegene.cfm.
Control de las enfermedades genéticas [monografía en Internet] [Consultado 2007 Febrero 28] URL disponible en: http://www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB116/B116_3-sp.pdf.
Salud. Álvarez Sintes. Temas de Medicina General Integral. Editorial Ciencias Médicas, 2004. Vol 1.
Declaración del 1er Encuentro nacional de Municipios por la salud, Cienfuegos, Cuba. 1994: 4.
Martínez Calvo S. Valoración epidemiológica de las actividades de atención primaria de salud. Rev Cubana Salud Pública. 2007; 19(1):62-9.
Amaro Cano M. La organización de los servicios de salud en la APS y los programas priorizados. En: Álvarez Sintes R, editor. Temas de Medicina General Integral. Vl. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2001.p.30-2.
Cuba. Ministerio de Salud Pública. Programa Nacional de Atención Materno Infantil. La Habana: Ministerio de Salud Pública; 1989.
Medicina Interna en CD ROM. User Guide [Monografía en CD ROM] farreras Rozman. Madrid: Editorial Harcourt, 2005.
Anomalías congénitas. Microsoft ® Encarta ® 2008 ?CD? Microsoft corporation: 2008
Embriología Médica. Microsoft ® Encarta ® 2008 ?CD?: Microsoft corporation:2008
Síndrome de Down. Microsoft ® Encarta ® 2008 ?CD?: Microsoft corporation: 2008
Control de las enfermedades genéticas [monografía en Internet] [Consultado 2009 Enero 28] URL disponible en: http://www.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB116/B116_3-sp.pdf.
Salud. Álvarez Sintes. Temas de Medicina General Integral. Editorial Ciencias Médicas, 2004. Vol. 1.
Zacca Peña E. Prevención y otros daños a la salud. En: Toledo Curbelo GJ. Fundamentos de Salud Pública 2. La Habana: Editorial Ciencias Médicas; 2005. p. 541- 547.
World Atlas of Birth Defects. International Center for Birth Defects of the International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems in collaboration with EUROCAT and in cooperation with Human Genetic Programme. Geneva: WHO, 2002.
Abad Colomer L, Bonilla Martí f, Galbis Pascual M, Salvatierras Mateu V. Diagnóstico ecográfico intrauterino de malformaciones y tumoraciones fetales. Rev. española Obstet. Ginecol. 2007: 39 (253). P. 39-42.
Cardellá Hernández L. Bioquímica Médica. La Habana: Editorial Ciencias Médicas: 2005. p. 1321.
Puertas Hernández N. Ultrasonido ginecosbtétrico. Ciudad de la Habana: Editorial Ciencias médicas: 2006. p.134.
Emery AE, Rimoin DL. Principles and practice of medical genetics. Edinburgh: Churchill Livingstone; 2002:945-72.
Delgado Díaz OL, Lantigua Cruz A, Cruz Martínez G, Díaz Fuentes C, Berdasquera Corcho D, Rodríguez Pérez S. Prevalencia de defectos congénitos en recién nacidos Rev. Cubana M G I 2007; 23(3)
Dirección Nacional de Estadísticas. Anuario Estadístico del MINSAP, 2005 La Habana Cuba [en línea] URL disponible en http:///bvs.sld.cu/cgi-bin/wxis/anuario.
Alicia Martínez de Santelices Cuervo A, Llamos Paneque A. Estudio de la incidencia de las muertes fetales y neonatales por malformaciones congénitas en el municipio 10 de Octubre: 1981-2005. http://bvs.sld.cu/revistas/rcgc/v2n3/rcgc080308.htm
MINSAP. Programa de atención Médica Integral a la familia y a la comunidad. La Habana: MINSAP; 2004.
Programas Nacionales. http://www.tecnosuma.com/ProgramasNacionales.htm
Cabrera Cruz N; Toledo Fernández AM. Los estudios de pesquiza activa en Cuba. Rev. Cubana. Salud pública vol.34 no.1 La Habana Jan. /Mar. 2008.
Lorenzo Araña S. Efectividad del Asesoramiento Genético en el Municipio Rodas. Cienfuegos, en el Período 2001 -2006. Trabajo para optar por el Título Académico de Máster en Asesoramiento Genético. 2008
Casagrandi CD, Zaldivar T, Nodarse RA, et al. Algunos aspectos éticos del diagnóstico prenatal, la medicina y terapia fetales. Rev. Cubana Obstet Ginecol 2005, 31(3); 0-0
Bayame Hector, Rubén Herfod. Metodología de la Investigación. Ed. Ciencias Médicas. La Habana. 2004.
Domínguez Mena M, Viñales Pedraza MI, Santana Hernández ME, Morales Peralta E. Pesquizaje y dilema del asesoramiento genético en parejas de riesgo de anemia a hematíes falciformes. Rev. Cubana M G I 2005; 21(1-2)
Catalán M J, Nazer H J, Cifuentes O L. Impacto de las malformaciones congénitas en una Unidad de cuidados Especiales Neonatales. Rev Chil Pediatr 76 (6); 567-572, 2005.
Córdova Vargas L. Práctica pediátrica en Cuba. En: De la Torre Montejo E, Canetti Fernández S, González Valdés J. Pediatría. Ciudad de la Habana: Editorial Pueblo y Educación: 2004: Vol. 1. p 1 27
Pimentel Benítez HI, García Borrego A, Martín Cuesta N, Alonso Barba Y, Torres Palacios M, Suárez Mayedo U. Diagnóstico Prenatal Citogenético en Camagüey. Resultados de 20 años disponible en: http://bvs.sld.cu/revistas/rcgc/v2n3/rcgc070308.htm
Soto Villasante, CG; Soto Margolles A. Pesquizaje neonatal y selectivo para algunos errores congénitos del metabolismo en Villa Clara. Rev. Cubana. Pediatría. 79(1), ene-may. 2007